Zespół Ashermana – przyczyny i nowe metody leczenia filgrastimem

Co warto wiedzieć o zespole Ashermana?

Zespół Ashermana, znany również jako zrosty wewnątrzmaciczne (IUA), stanowi istotny problem kliniczny charakteryzujący się tworzeniem tkanki bliznowatej w jamie macicy. Po raz pierwszy schorzenie to opisał Heinrich Fritsch w 1894 roku, a następnie Josef Asherman zdefiniował je jako zespół w 1948 roku. Pacjentki z tym schorzeniem mogą prezentować szereg objawów, w tym niepłodność, hipomenorrheę, amenorrheę, nieregularne miesiączki, utratę ciąży, powikłania położnicze oraz anomalie inwazji łożyska.

Częstość występowania zespołu Ashermana różni się w zależności od badanej populacji – wynosi 4,6% u kobiet niepłodnych, 37,6% u kobiet po aborcji i 40% u pacjentek po powtarzających się zabiegach łyżeczkowania. Główne czynniki etiologiczne obejmują uraz i infekcje podstawowej warstwy endometrium. Patogeneza zespołu jest złożona i nie ogranicza się jedynie do uszkodzenia tkanki, infekcji czy stanu zapalnego. Komórki układu immunologicznego odgrywają aktywną rolę w tym procesie, a ich aktywacja podczas łyżeczkowania i uszkodzenia tkanki może zakłócać gojenie endometrium, przyczyniając się do tworzenia zrostów. Do znanych czynników ryzyka należą: łyżeczkowanie, miomektomia, operacje anomalii müllerowskich, embolizacja macicy, szwy B-Lyncha, gruźlica narządów płciowych oraz schistosomatoza.

Chociaż metody obrazowe, takie jak ultrasonografia przezpochwowa i przezbrzuszna, sonohisterografia czy histerosalpingografia, dostarczają informacji o zrostach, histeroskopia pozostaje złotym standardem w diagnostyce i leczeniu. Istotnym problemem jest jednak ponowne tworzenie się zrostów po zabiegu. Stosowano różne mało inwazyjne metody zapobiegania tworzeniu się zrostów, takie jak wkładki wewnątrzmaciczne, cewniki Foleya i bariery żelowe. Wskaźnik powodzenia adhezjolizy u pacjentek z problemami miesiączkowymi wynosi 52-88%, a wskaźniki żywych urodzeń u pacjentek niepłodnych wahają się między 25-35%. Odsetek ponownego rozwoju zrostów wynosi 52-62% w przypadkach z ciężkimi zrostami, co wskazuje na potrzebę dodatkowych metod leczenia po zabiegu.

Jakie rezultaty osiągnięto w eksperymencie z filgrastimem?

W niedawno przeprowadzonym badaniu naukowcy ocenili efekty leczenia filgrastimem (formą G-CSF) samodzielnie lub w połączeniu z kwasem hialuronowym w szczurzym modelu zespołu Ashermana. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest cytokiną hematopoetyczną produkowaną przez komórki hematopoetyczne, komórki zrębu, fibroblasty i makrofagi. G-CSF promuje migrację i różnicowanie komórek macierzystych, ułatwiając regenerację endometrium poprzez wspieranie angiogenezy i zmniejszanie aktywności apoptotycznej. Filgrastim jest formą G-CSF stosowaną do mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych. Z kolei kwas hialuronowy jest biologicznie stabilnym, nietoksycznym polisacharydem o wysokiej masie cząsteczkowej, który wykazał zdolność poprawy gojenia ran bez powodowania nadmiernego tworzenia tkanki łącznej.

W badaniu wykorzystano 26 samic szczurów Sprague-Dawley, u których wywołano zespół Ashermana przy użyciu kwasu trichlorooctowego, który powoduje kontrolowane chemiczne oparzenie powierzchni endometrium, prowadząc do martwicy tkanki. Ten proces nekrotyczny zakłóca normalną zdolność regeneracyjną endometrium, powodując tworzenie zrostów. Szczury podzielono na cztery grupy: Grupa 1 (bez dodatkowego leczenia), Grupa 2 (otrzymała kwas hialuronowy o niskiej masie cząsteczkowej), Grupa 3 (otrzymała filgrastim w dawce 50 μg/kg/dzień podskórnie przez 5 dni) i Grupa 4 (leczenie skojarzone kwasem hialuronowym i filgrastimem).

Ocena histopatologiczna obejmowała barwienie hematoksyliną i eozyną, barwienie trichromowe Massona oraz badania immunohistochemiczne. Badacze analizowali kształt nabłonka endometrium, strukturę i liczbę gruczołów, grubość ściany macicy, światło jamy macicy oraz poziom stanu zapalnego. Oceniano również obszary włóknienia przy użyciu barwienia trichromowego Massona, a ekspresję VEGF badano metodami immunohistochemicznymi. Wszystkie oceny histopatologiczne były wykonywane przez dwóch niezależnych patologów, którzy nie znali przydziału do grup terapeutycznych.

Wyniki badania wykazały, że leczenie filgrastimem (Grupa 3) doprowadziło do zwiększenia grubości ściany macicy, średnicy światła, liczby gruczołów i poziomów VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), a także zmniejszenia włóknienia i stanu zapalnego. Leczenie kwasem hialuronowym (Grupa 2) spowodowało jedynie zwiększenie średnicy światła macicy i poziomów VEGF. Terapia skojarzona (Grupa 4) nie wykazała dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem samym filgrastimem.

Szczegółowa analiza wykazała, że grubość ściany macicy prawego rogu była znacząco zmniejszona w Grupie 1 (p = 0,004), Grupie 2 (p = 0,035) i Grupie 4 (p = 0,037) w porównaniu z lewym rogiem. W Grupie 3 (filgrastim) różnica nie była istotna statystycznie, co sugeruje, że filgrastim skutecznie przywrócił grubość ściany macicy. Podobnie, średnica światła jamy macicy była znacząco zmniejszona w prawym rogu w Grupie 1 (p < 0,04), podczas gdy w Grupach 2-4 nie zaobserwowano istotnych różnic między prawym a lewym rogiem.

Jakie implikacje mają wyniki eksperymentalne dla praktyki klinicznej?

Liczba gruczołów była zmniejszona w prawym rogu w porównaniu z lewym w Grupie 1 (p < 0,028) i Grupie 2 (p < 0,039), podczas gdy Grupy 3 i 4 miały podobną liczbę gruczołów w obu rogach (p < 0,077 i 0,227, odpowiednio). Ponadto, prawy róg macicy w Grupach 1 i 2 wykazywał zwiększony stan zapalny i włóknienie w porównaniu z lewym rogiem, podczas gdy w Grupach 3 i 4 poziomy te były podobne w obu rogach. Ekspresja VEGF była znacząco zmniejszona w prawym rogu w Grupie 1 (p < 0,007), natomiast Grupy 2-4 miały podobne poziomy ekspresji VEGF w obu rogach macicy.

Badacze zaobserwowali, że dodanie kwasu hialuronowego do filgrastimu nie zwiększyło dalej regeneracji endometrium w porównaniu z samym filgrastimem. Kluczowe parametry histologiczne, takie jak grubość ściany macicy, średnica światła i liczba gruczołów, a także stopień włóknienia i stanu zapalnego, były statystycznie podobne między grupą leczoną tylko filgrastimem a grupą otrzymującą leczenie skojarzone. Sugeruje to, że monoterapia filgrastimem mogła już wywołać prawie maksymalną odpowiedź regeneracyjną, zbliżając te parametry do normalnych poziomów – efekt pułapowy, który pozostawił niewiele miejsca na dodatkową poprawę dzięki kwasowi hialuronowemu.

Filgrastim wywiera swoje działanie poprzez silną mobilizację komórek pochodzących ze szpiku kostnego i zwiększoną ekspresję VEGF, które razem promują angiogenezę i regenerację tkanek. W tym kontekście kwas hialuronowy, który funkcjonuje głównie jako bariera fizyczna i macierz wspierająca, nie zapewnia znaczących dodatkowych korzyści poza silnymi efektami regeneracyjnymi osiąganymi przez sam filgrastim.

Badanie to miało pewne ograniczenia, w tym małą wielkość próby spowodowaną niepożądanymi stratami. Zaobserwowano zwiększoną toksyczność i związaną z nią śmiertelność przy stosowaniu wysokich dawek kwasu trichlorooctowego, co prowadziło do wyższych wskaźników śmiertelności w porównaniu z innymi modelami. Chociaż modele oparte na czynnikach chemicznych są skuteczne w indukowaniu uszkodzeń endometrium, mogą prowadzić do poważnych uszkodzeń tkanek i powikłań ogólnoustrojowych u szczurów. Ponadto, badanie nie oceniało wpływu filgrastimu na wyniki ciąży, a wyniki badań na zwierzętach mogą nie przekładać się bezpośrednio na ludzi.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania sugerują, że filgrastim może służyć jako nowa metoda leczenia zespołu Ashermana. Ponowne tworzenie się zrostów po adhezjolizie pozostaje istotnym problemem w zespole Ashermana, a opracowanie skutecznych, wykonalnych i opłacalnych metod leczenia zapobiegających włóknieniu jest kluczowe dla poprawy wyników klinicznych. W badaniu wykazano, że jamy macicy w szczurzym modelu zespołu Ashermana leczone filgrastimem miały grubość ściany macicy, średnicę światła, unaczynienie, liczbę gruczołów oraz wyniki stanu zapalnego i włóknienia podobne do zdrowych kontroli. Wyniki te sugerują, że filgrastim może być obiecującą terapią w leczeniu zespołu Ashermana, chociaż wyniki te muszą być potwierdzone przez badania kliniczne z udziałem pacjentek.

Podsumowanie

Zespół Ashermana to schorzenie polegające na tworzeniu się zrostów w jamie macicy, występujące u 4,6% kobiet niepłodnych i nawet 40% pacjentek po wielokrotnym łyżeczkowaniu. Główne objawy obejmują niepłodność, zaburzenia miesiączkowania oraz powikłania położnicze. Złotym standardem w diagnostyce i leczeniu pozostaje histeroskopia, jednak problematyczne jest częste ponowne tworzenie się zrostów po zabiegu. W przeprowadzonym badaniu na modelu szczurzym oceniono skuteczność filgrastimu (forma G-CSF) w monoterapii oraz w połączeniu z kwasem hialuronowym. Wyniki wykazały, że filgrastim skutecznie zwiększał grubość ściany macicy, średnicę światła, liczbę gruczołów i poziomy VEGF, jednocześnie zmniejszając włóknienie i stan zapalny. Co istotne, terapia skojarzona z kwasem hialuronowym nie przyniosła dodatkowych korzyści. Badanie, mimo pewnych ograniczeń, sugeruje, że filgrastim może stanowić obiecującą metodę leczenia zespołu Ashermana, choć konieczne są dalsze badania kliniczne.