Przewlekłe powikłania po filgrastimie u zdrowych dawców komórek

Czy filgrastim może powodować przewlekłe powikłania u zdrowych dawców?

Filgrastim, rekombinowany czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), jest standardowo stosowany do mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej u zdrowych dawców przed przeszczepem allogenicznym. Lek uważany jest za bezpieczny i dobrze tolerowany, choć może wywoływać działania niepożądane – głównie mięśniowo-szkieletowe. Zazwyczaj są one przemijające i samoograniczające się, jednak w niektórych przypadkach objawy mogą utrzymywać się długotrwale, znacząco wpływając na jakość życia i sprawność fizyczną pacjenta.

W czasopiśmie naukowym opublikowano opis przypadku 43-letniej, fizycznie aktywnej kobiety, u której po podaniu filgrastimu rozwinęły się przewlekłe dolegliwości mięśniowo-stawowe utrzymujące się przez ponad 9 miesięcy. Mimo prawidłowego poziomu kinazy kreatynowej i niespecyficznych wyników badań obrazowych, pacjentka doświadczała istotnego ograniczenia funkcjonalnego. Autorzy zwracają uwagę na rzadko opisywaną w literaturze długotrwałą jatrogennną toksyczność mięśniowo-szkieletową G-CSF u zdrowych osób oraz podkreślają potrzebę zwiększonej świadomości klinicznej, systematycznego monitorowania dawców i indywidualnego podejścia terapeutycznego.

Jak rozwijały się objawy po podaniu filgrastimu?

Pacjentka została przyjęta do oddziału reumatologii z powodu uporczywych bólów mięśniowo-stawowych, obrzęków stawów i ograniczenia funkcjonalnego. Siedem miesięcy wcześniej otrzymała filgrastim w ramach mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej do donacji. Około dwa tygodnie przed procedurą mobilizacji przeszła nierozwiązane zakażenie układu moczowego. W trakcie podawania filgrastimu rozwinęły się u niej objawy grypopodobne, w tym rozlane bóle mięśniowe i stawowe.

Dolegliwości nasiliły się po pobraniu komórek macierzystych i utrzymywały się po odstawieniu filgrastimu. Pacjentka zgłaszała postępujące osłabienie mięśni i znaczne trudności w chodzeniu, które stopniowo ustępowały w kolejnych miesiącach bez specyficznego leczenia. Początkowo nie zgłosiła się po pomoc medyczną, będąc świadoma, że takie objawy mogą być działaniem niepożądanym G-CSF. Po 2-3 miesiącach od donacji dolegliwości mięśniowo-szkieletowe powoli ustąpiły. Stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie przyniosły poprawy terapeutycznej. Miesiąc później pacjentka ukończyła ambulatoryjną fizjoterapię, po której objawy nawróciły z większą intensywnością.

W badaniu przedmiotowym w chwili przyjęcia do szpitala stwierdzono obustronny ból barków – przeważnie po stronie prawej – ból łokci oraz obrzęk rąk z subiektywnym uczuciem ciepła. Badanie fizykalne wykazało zlokalizowany obrzęk drugiego stawu śródręczno-paliczkowego i grzbietu lewej ręki, tkliwość obu stawów łokciowych (z wyczuwalnym ruchomym guzkiem po lewej stronie) oraz ograniczoną rotację zewnętrzną w obu barkach. Nie stwierdzono osłabienia siły mięśniowej.

Co wykazały badania obrazowe i laboratoryjne?

Zdjęcia rentgenowskie rąk, stóp i kolan wykazały łagodne zmiany zwyrodnieniowe, a obrazowanie kręgosłupa szyjnego ujawniło zespół Klippel-Feila na poziomie C5-C6, co mogło przyczyniać się do objawów w kończynach górnych. Ultrasonografia dotkniętych stawów nie wykazała cech czynnego zapalenia błony maziowej. Elektroneurografii (ENG) nie wykonano z powodu ograniczonej dostępności, ale zalecono ją w warunkach ambulatoryjnych.

Rezonansu magnetycznego dotkniętych mięśni nie przeprowadzono, ponieważ pacjentka wykazała szybką i pełną odpowiedź kliniczną na krótkotrwałą terapię kortykosteroidami, co doprowadziło do przerwania dalszej diagnostyki. Warto podkreślić, że ultrasonografia (USG) może ujawniać patologie tkanek miękkich układu mięśniowo-szkieletowego dokładniej i często lepiej koreluje z obrazem klinicznym niż rezonans magnetyczny. U opisywanej pacjentki wyniki USG (znaczny wysięk i zaawansowana tendinoza) były bardziej zgodne z ciężkim obrazem klinicznym niż MRI (łagodna tendinoza) i pozwoliły odróżnić zapalenie ścięgien od możliwej patologii kompleksu trójgraniastego chrząstki włóknistej.

Badania laboratoryjne wykazały nieznacznie podwyższony odczyn opadania krwinek (OB) – 21 mm/h (norma: <12 mm/h), podwyższone białko C-reaktywne (CRP) – 6,6 mg/l (norma: <6,0 mg/l) oraz prawidłowy poziom kinazy kreatynowej (CK) – 138 U/l. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) były dodatnie w mianie 1:320 (norma: <1:160) z wzorcem nakrapianym. Czynnik reumatoidalny (RF) i przeciwciała anty-CCP były ujemne.

Jak ustalono rozpoznanie i jakie zastosowano leczenie?

Biorąc pod uwagę wyraźny związek czasowy między podaniem filgrastimu a ostrym początkiem objawów, za najbardziej prawdopodobne rozpoznanie uznano miopatię polekową. Pacjentka otrzymała pojedynczą domięśniową dawkę betametazonu, co doprowadziło do częściowej poprawy objawowej. Przy wypisie nie przepisano niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Podczas wizyty kontrolnej kilka tygodni później pacjentka zgłosiła znaczną poprawę kliniczną, bez żadnych pozostałych dolegliwości poza łagodnym dyskomfortem związanym z uciskiem żebra szyjnego, które następnie zostało usunięte chirurgicznie. W ciągu sześciu miesięcy od pierwszej prezentacji wszystkie objawy mięśniowo-szkieletowe ustąpiły całkowicie. Pacjentka została wypisana w dobrym stanie ogólnym z zaleceniami dotyczącymi dalszej kontroli i opieki wspomagającej.

Biorąc pod uwagę pełne i trwałe ustąpienie objawów po leczeniu glikokortykosteroidami oraz brak nawrotu podczas kontroli ambulatoryjnej (pacjentka pozostaje pod opieką kliniki), obecność zapalno-immunologicznej miopatii jest wysoce nieprawdopodobna. Obraz kliniczny uznano za najbardziej zgodny z samoograniczającą się miopatią związaną z filgrastimem, a nie z klasycznym idiopatycznym zapaleniem mięśni czy polimialgią reumatyczną.

Jakie inne leki mogą wywoływać podobne objawy mięśniowe?

Ból i sztywność mięśni to znane działania niepożądane wielu powszechnie stosowanych leków, często występujące w spektrum od łagodnych mialgii po prawdziwe polekowe zapalne miopatie. Wśród najczęściej wskazywanych grup leków są statyny, z mialgiami zgłaszanymi u 10-20% pacjentów, choć prawdziwa miopatia indukowana statynami jest znacznie rzadsza, dotykając około 0,1-0,5% leczonych.

Najnowsze badania podkreślają rolę czynników genetycznych w rozwoju objawów mięśniowych związanych ze statynami (SAMS), od łagodnych mialgii po ciężką rabdomiolizę. Wśród najlepiej zbadanych wariantów genetycznych jest polimorfizm SLCO1B1 c.521T>C (rs4149056), który wpływa na wątrobowy wychwyt statyn poprzez zmianę funkcji transportera OATP1B1. Skutkuje to zwiększonym systemowym narażeniem na statyny i odpowiednio wyższym ryzykiem toksyczności mięśniowej, szczególnie u pacjentów leczonych simwastatyną. Badania asocjacyjne całego genomu konsekwentnie potwierdziły ten związek.

Inne substancje związane z działaniami niepożądanymi ze strony układu mięśniowo-szkieletowego to leki przeciwretrowirusowe (szczególnie zydowudyna), interferony, inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego oraz niektóre antybiotyki, takie jak fluorochinolony, które mogą powodować zapalenie ścięgien i miopatię, szczególnie u osób starszych lub leczonych kortykosteroidami.

G-CSF są rzadziej kojarzone z przewlekłą lub opóźnioną toksycznością mięśniowo-szkieletową. Podczas gdy ból kostny występuje u 30-70% pacjentów leczonych filgrastimem, szczególnie podczas mobilizacji komórek macierzystych, objawy te są zazwyczaj samoograniczające się i ustępują krótko po odstawieniu leku. Przedłużone lub opóźnione objawy mięśniowo-szkieletowe, takie jak te obserwowane w opisywanym przypadku, są rzadko zgłaszane i prawdopodobnie niedostatecznie rozpoznawane, szczególnie u zdrowych dawców, którzy przed ekspozycją na G-CSF są bezobjawowi.

Czy G-CSF mogą wywoływać zapalenie naczyń i inne zaburzenia immunologiczne?

Co istotne, G-CSF były również łączone ze zdarzeniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, w tym zapaleniem dużych naczyń (LVV). Kilka opisów przypadków i przeglądów zidentyfikowało G-CSF – szczególnie pegfilgrastim – jako potencjalny czynnik wyzwalający LVV, manifestujący się jako zapalenie aorty lub tętnic, często z objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak gorączka, złe samopoczucie i podwyższone markery zapalne. Jest to szczególnie istotne w kontekście polimialgia reumatycznej (PMR), która może nakładać się klinicznie na zapalenie naczyń wywołane przez G-CSF i prezentować się jako proksymalny ból mięśni i sztywność.

Uważa się, że immunostymulujące właściwości G-CSF promują środowisko prozapalne cytokin i aktywację neutrofilów, potencjalnie przyczyniając się do zapalenia naczyń i uszkodzenia mięśniowo-szkieletowego. W opisywanym przypadku pacjentka prezentowała uporczywy ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność i cechy zapalne utrzymujące się przez kilka miesięcy po ekspozycji na filgrastim, bez dowodów na jawną miopatię nekrotyzującą lub zapalenie naczyń w badaniach obrazowych.

„Silny związek czasowy między podaniem leku a wystąpieniem objawów wspiera rozpoznanie toksyczności mięśniowo-szkieletowej wywołanej przez filgrastim” – piszą autorzy publikacji. Dodatnie ANA, podwyższone OB i CRP oraz nawrót objawów po fizjoterapii sugerują możliwość aktywacji immunologicznej lub subklinicznego zajęcia naczyniowego, chociaż nie wykonano definitywnego obrazowania pod kątem zapalenia dużych naczyń.

Dlaczego ten przypadek jest istotny dla praktyki klinicznej?

Przypadek ten podkreśla znaczenie rozpoznawania szerszego spektrum immunologicznych i reumatologicznych powikłań toksyczności wywołanej przez G-CSF – w tym zapalenia naczyń, manifestacji autoimmunologicznych i opóźnionej miopatii – nawet u wcześniej zdrowych dawców. Lekarze powinni zachować wysoką czujność wobec powikłań związanych z G-CSF w okresie po donacji, szczególnie gdy objawy są nietypowe, przedłużone lub nawracają po rehabilitacji fizycznej.

Wczesne rozpoznanie i odpowiednia ocena mogą zapobiec długotrwałemu upośledzeniu funkcjonalnemu i ukierunkować bardziej spersonalizowane strategie kontroli dawców. Przypadek ten dodaje do ograniczonego zasobu literatury dokumentującej długotrwałą jatrogennną toksyczność mięśniowo-szkieletową G-CSF u zdrowych osób, podkreślając potrzebę zwiększonej świadomości, monitorowania po donacji i indywidualnego podejścia terapeutycznego w opiece nad dawcami.

„Lekarze powinni zachować wysoką czujność u dawców prezentujących uporczywy ból lub osłabienie po podaniu G-CSF i zapewnić odpowiednią opiekę kontrolną, nawet przy braku laboratoryjnych oznak uszkodzenia mięśni” – zalecają autorzy. Świadomość takich nietypowych prezentacji jest niezbędna dla wczesnego rozpoznania, właściwego postępowania i zapobiegania niepotrzebnym opóźnieniom diagnostycznym.

Co powinni wiedzieć lekarze o toksyczności filgrastimu?

Filgrastim jest kluczowym lekiem w mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej i jest ogólnie dobrze tolerowany u zdrowych dawców. Jednak opisany przypadek pokazuje, że nawet u osób w pełni zdrowych filgrastim może prowadzić do przedłużonych, funkcjonalnie ograniczających działań niepożądanych ze strony układu mięśniowo-szkieletowego przypominających miopatię polekową. Silny związek czasowy między podaniem leku a wystąpieniem objawów, brak alternatywnych wyjaśnień oraz odpowiedź na kortykosteroidy wspierają rozpoznanie toksyczności mięśniowo-szkieletowej wywołanej przez filgrastim.

Świadomość takich nietypowych prezentacji jest niezbędna dla wczesnego rozpoznania, odpowiedniego postępowania i zapobiegania niepotrzebnym opóźnieniom diagnostycznym. Lekarze powinni zachować wysoką czujność u dawców prezentujących uporczywy ból lub osłabienie po podaniu G-CSF i zapewnić odpowiednią opiekę kontrolną, nawet przy braku laboratoryjnych oznak uszkodzenia mięśni. Przypadek ten podkreśla potrzebę systematycznego monitorowania długotrwałych objawów u dawców po mobilizacji komórek macierzystych oraz rozważenia zastosowania glikokortykosteroidów w leczeniu przewlekłych dolegliwości mięśniowo-szkieletowych związanych z filgrastimem.