Czy częstotliwość dawkowania filgrastimu wpływa na mobilizację komórek?

Czy intensyfikacja dawkowania filgrastimu zwiększa efektywność mobilizacji?

Mobilizacja komórek macierzystych u zdrowych dawców – czy częstotliwość podawania filgrastimu ma znaczenie? Nowe badanie porównujące schematy dawkowania G-CSF rzuca światło na optymalną strategię.

Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych (Allo-SCT) stanowi potencjalnie leczniczą terapię dla szeregu łagodnych i złośliwych chorób hematologicznych. Od połowy lat 90. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest powszechnie stosowany do mobilizacji komórek macierzystych z krwi obwodowej (PB-HSC) u zdrowych dawców. Obecnie komórki macierzyste pochodzące z krwi obwodowej wykorzystywane są w około 75% wszystkich Allo-SCT, głównie ze względu na krótszy czas wszczepiania, łatwiejszy proces pobierania oraz silniejszy efekt przeszczep-przeciw-białaczce/chłoniakowi w porównaniu do komórek macierzystych pozyskiwanych ze szpiku kostnego.

Skuteczność Allo-SCT zależy od podania odpowiedniej liczby komórek macierzystych. G-CSF zwiększa odsetek komórek macierzystych w krwi obwodowej z naturalnego poziomu 0,01-0,05% wszystkich komórek jądrzastych do 0,5-1%. Dzieje się tak, ponieważ G-CSF hamuje interakcję między czynnikiem stromalnym 1 (SDF-1) a receptorem chemokinowym typu 4 (CXCR4), co prowadzi do zmniejszenia przylegania komórek macierzystych do różnych receptorów w podścielisku szpiku kostnego.

Komórki macierzyste jako komórki progenitorowe i prekursorowe wykazują ekspresję markera powierzchniowego CD34, który jest wskaźnikiem efektywności mobilizacji PB-HSC. Korelacja między dawką G-CSF a liczbą zebranych komórek CD34+ została wykazana zarówno u zdrowych dawców, jak i u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Mimo że Europejska Grupa ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku Kostnego (EBMT) zaleca podawanie G-CSF w dawce 10 mg/kg/dzień do mobilizacji PB-HSC u zdrowych dawców, niektóre ośrodki stosują ten czynnik w dwóch dawkach (2 × 5 mg/kg/dzień), podczas gdy inne podają G-CSF raz dziennie (1 × 10 mg/kg/dzień). Dotychczasowe badania przynosiły sprzeczne wyniki dotyczące wyższości jednego schematu nad drugim.

“Farmakodynamika podskórnego G-CSF wskazuje na maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 2-8 godzin, a ze względu na krótki okres półtrwania wynoszący około 3-4 godziny, schemat dwukrotnego podawania teoretycznie mógłby poprawić wydajność mobilizacji komórek CD34+” – zauważają autorzy badania.

Czy zmienione schematy dawkowania wpływają na liczbę pobranych komórek?

W jednoośrodkowym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym na największej w ostatniej dekadzie grupie dawców, naukowcy przeanalizowali wpływ schematu dawkowania filgrastimu na ilość komórek macierzystych pobranych po mobilizacji u 251 zdrowych dawców. Jest to istotne zagadnienie, ponieważ optymalizacja protokołów mobilizacji może prowadzić do zmniejszenia liczby procedur aferezy, ograniczenia ekspozycji dawców na G-CSF, a dla pacjentów – szybszego wszczepienia przeszczepu i mniejszej liczby powikłań.

Dawcy zostali podzieleni na dwie grupy: otrzymujących filgrastim raz dziennie (1 × 10 mg/kg/dzień; n = 121) lub dwa razy dziennie (2 × 5 mg/kg/dzień; n = 130). Wszyscy otrzymywali całkowitą dawkę 10 mg/kg/dzień przez 4-5 dni. Czwartego dnia filgrastim był pomijany u dawców, których liczba białych krwinek wynosiła ≥75 × 10⁹/L, a dawka filgrastimu była zmniejszana o połowę u dawców, których liczba białych krwinek wynosiła ≥50 × 10⁹/L. Piątego dnia pobierano komórki macierzyste przy użyciu tej samej techniki aferezy, po równych odstępach czasu (2 godziny) od podania porannej dawki filgrastimu w obu grupach.

Procedura aferezy była przeprowadzana przy użyciu separatora komórkowego o ciągłym przepływie (Fresenius Kabi Com.tec, Niemcy). Podczas każdej sesji aferezy przetwarzano dwa do dwóch i pół razy całkowitą objętość krwi dawcy przy przepływie 50-60 ml/min. Jeśli ilość zebranych komórek CD34+ nie osiągnęła pożądanego celu, kontynuowano podawanie filgrastimu i następnego dnia powtarzano procedurę aferezy.

Wyniki badania wykazały, że liczba białych krwinek (WBC) oraz poziom komórek CD34+ we krwi obwodowej w piątym dniu były znacząco wyższe w grupie otrzymującej filgrastim dwa razy dziennie w porównaniu do grupy otrzymującej lek raz dziennie (odpowiednio p = 0,043 i p = 0,002). Mediana poziomu komórek CD34+ we krwi obwodowej wynosiła 79,5 komórek/μL w grupie “twice-a-day” i 69,1 komórek/μL w grupie “once-a-day”.

Co ciekawe, pomimo tych różnic, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami pod względem liczby komórek CD34+ zebranych podczas pierwszego dnia aferezy. Mediana liczby zebranych komórek CD34+ wynosiła 7,9 × 10⁶ komórek/kg w grupie “twice-a-day” i 7,4 × 10⁶ komórek/kg w grupie “once-a-day” (p = 0,441). Nie zaobserwowano również istotnych różnic między obiema grupami pod względem całkowitej objętości krwi, przetworzonej objętości krwi, czasu trwania aferezy czy objętości produktu.

Jak interpretować wyniki mobilizacji u zdrowych dawców?

Jakie wnioski możemy wyciągnąć z tych danych? Czy warto komplikować schemat dawkowania, skoro końcowy rezultat – liczba pobranych komórek macierzystych – jest podobny? To pytanie nabiera szczególnego znaczenia w kontekście komfortu dawcy i kosztów procedury.

“Nasze wyniki sugerują, że schemat jednokrotnego podawania filgrastimu dziennie jest równie skuteczny jak schemat dwukrotnego podawania w mobilizacji wystarczającej liczby komórek CD34+” – podkreślają badacze.

Warto podkreślić, że w badanej grupie nie stosowano plerixaforu przed aferezą. Centrum badawcze mobilizuje zdrowych dawców głównie przy użyciu samego G-CSF, a plerixafor jest zazwyczaj zarezerwowany dla ustawień autologicznych lub przypadków, gdy początkowe wysiłki mobilizacyjne zakończą się niepowodzeniem. Ten protokół może ograniczać bezpośrednie porównania z badaniami wykorzystującymi plerixafor, ale dostarcza cennych informacji na temat wyników mobilizacji wyłącznie za pomocą G-CSF.

Optymalna mobilizacja PB HSC jest szczególnie istotna dla dawców allogenicznych, ponieważ prowadzi do mniejszej liczby procedur aferezy i mniejszej ekspozycji na G-CSF. Dla pacjentów większa liczba podanych hematopoetycznych komórek progenitorowych prowadzi do szybszego wszczepienia, zmniejsza powikłania i poprawia wskaźniki przeżycia. Aby uniknąć niepowodzenia mobilizacji, kluczowe jest zidentyfikowanie czynników, które negatywnie wpływają na ilość zebranych komórek CD34+. Cechy takie jak starszy wiek, płeć żeńska i niedobór żelaza zostały rozpoznane jako czynniki niekorzystne dla mobilizacji PB HSC.

W omawianym badaniu grupa “twice-a-day” miała nieco wyższą medianę wieku w porównaniu do grupy “once-a-day”. Chociaż różnica ta nie była statystycznie istotna, warto wziąć pod uwagę wpływ wieku na sukces mobilizacji. Wcześniejsze badania wskazywały, że starszy wiek może być związany ze zmniejszoną efektywnością mobilizacji, chociaż efekt ten nie był silnie obserwowany w obecnej kohorcie.

Warto zauważyć, że badanie to ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i brak danych dotyczących skutków ubocznych związanych z różnymi schematami dawkowania filgrastimu u zdrowych dawców. Badania retrospektywne są z natury podatne na błędy systematyczne ze względu na niemożność kontrolowania zmiennych zakłócających. Badania prospektywne z randomizacją dostarczyłyby silniejszych dowodów.

Brakuje również informacji na temat długoterminowych wyników u biorców przeszczepu, którzy otrzymali HSC mobilizowane przy różnych schematach dawkowania. Ocena czynników takich jak wszczepienie, częstość występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i ogólne przeżycie mogłaby zapewnić bardziej kompleksowe zrozumienie. Wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na inne ośrodki o różnych populacjach pacjentów, protokołach mobilizacji lub procedurach aferezy. Potrzebne są badania wieloośrodkowe, aby zapewnić szerszą stosowalność.

Niemniej jednak, wyniki tego badania mają istotne implikacje praktyczne. Jeśli jednokrotne podawanie filgrastimu dziennie jest równie skuteczne jak podawanie dwukrotne, może to uprościć protokoły mobilizacji, zwiększyć wygodę dla dawców i potencjalnie zmniejszyć koszty procedury.

Dla klinicystów oznacza to, że mogą rozważyć stosowanie prostszego schematu jednokrotnego podawania filgrastimu dziennie bez obawy o zmniejszenie skuteczności mobilizacji komórek macierzystych. Jest to szczególnie istotne w przypadku zdrowych dawców ambulatoryjnych, dla których wygoda i minimalizacja ingerencji w codzienne życie są ważnymi czynnikami.

Badanie to stanowi ważny krok w kierunku optymalizacji protokołów mobilizacji komórek macierzystych, ale jak podkreślają autorzy, potrzebne są dalsze badania prospektywne i wieloośrodkowe, aby potwierdzić te wyniki i ocenić ich szerszą stosowalność.

Czy schemat dawkowania filgrastimu wpływa na inne parametry, takie jak skutki uboczne, komfort dawcy czy długoterminowe wyniki u biorców? Odpowiedzi na te pytania wymagają dalszych badań, ale obecne dane sugerują, że w kontekście samej skuteczności mobilizacji, prostszy schemat jednokrotnego podawania może być wystarczający.

W świecie medycyny transplantacyjnej, gdzie każdy krok procesu może wpływać na końcowy sukces terapii, tego typu badania optymalizacyjne mają ogromne znaczenie praktyczne, potencjalnie przyczyniając się do poprawy wyników leczenia i doświadczeń zarówno dawców, jak i biorców przeszczepów.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 251 zdrowych dawców porównało skuteczność dwóch schematów dawkowania filgrastimu w mobilizacji komórek macierzystych: jednokrotnego (1 × 10 mg/kg/dzień) oraz dwukrotnego (2 × 5 mg/kg/dzień) podawania. Mimo że grupa otrzymująca lek dwa razy dziennie wykazała wyższy poziom komórek CD34+ we krwi obwodowej, końcowa liczba zebranych komórek macierzystych była podobna w obu grupach. Mediana zebranych komórek CD34+ wynosiła 7,9 × 10⁶ komórek/kg w grupie “twice-a-day” i 7,4 × 10⁶ komórek/kg w grupie “once-a-day”. Wyniki sugerują, że prostszy schemat jednokrotnego podawania filgrastimu jest równie skuteczny jak dawkowanie dwukrotne, co może przyczynić się do uproszczenia protokołów mobilizacji, zwiększenia komfortu dawców i potencjalnego zmniejszenia kosztów procedury. Badanie, mimo pewnych ograniczeń wynikających z jego retrospektywnego charakteru, dostarcza istotnych wskazówek dla optymalizacji procesu mobilizacji komórek macierzystych w kontekście przeszczepów allogenicznych.

Bibliografia

Bakırtaş Mehmet, Ulu Bahar Uncu, Yiğenoğlu Tuğçe Nur, Başcı Semih, Kılınç Ali, Darçın Tahir, Şarkışla Fatma Nurbüke, Şahin Derya, Baysal Nuran Ahu, İskender Dicle, Çakar Merih Kızıl, Dal Mehmet Sinan and Altuntaş Fevzi. Twice or once a day? Filgrastim dosing schedule for peripheral hematopoietic stem cells mobilization. Hematology, Transfusion and Cell Therapy 2025, 47(1), 609-613. DOI: https://doi.org/10.1016/j.htct.2025.103738.