Bezpieczeństwo filgrastimu w mobilizacji komórek macierzystych – wyniki badań

Jakie są założenia badania i profil dawców?

Badanie EP06‐501 (SMART) jest prospektywnym, nieinterwencyjnym badaniem przeprowadzonym w dwóch ośrodkach w Niemczech, oceniającym długoterminowe bezpieczeństwo stosowania biosymilaru filgrastimu (Zarzio/Filgrastim HEXAL) do mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych (HSPC) u zdrowych dawców. Badanie miało na celu monitorowanie bezpieczeństwa i samopoczucia dawców przez okres 10 lat po mobilizacji.

Do badania włączono 244 zdrowych, niespokrewnionych dawców komórek macierzystych, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę biosymilaru filgrastimu w celu mobilizacji HSPC. Średni wiek dawców wynosił 35,8 ± 9,75 lat (mediana: 34,0 lata, zakres: 19-60 lat), a około trzy czwarte stanowili mężczyźni. Test ciążowy był negatywny u wszystkich 61 włączonych kobiet, a mediana wskaźnika masy ciała (BMI) wszystkich dawców wynosiła 26,94 kg/m² (nadwaga). Dawcy w obu ośrodkach badawczych otrzymywali porównywalne dawki filgrastimu na iniekcję (Ośrodek 1: 4,35 μg/kg ± 0,33 i Ośrodek 2: 4,71 μg/kg ± 0,46), jak również całkowitą dawkę (Ośrodek 1: 39,17 μg/kg ± 2,96 i Ośrodek 2: 37,68 μg/kg ± 3,71). Spośród 242 dawców, którzy przeszli zabieg aferezy, 91% przeszło pojedynczą aferezę, a 9% miało dwie aferezy.

Czy długoterminowe obserwacje potwierdzają bezpieczeństwo mobilizacji?

W trakcie 10-letniego okresu obserwacji, 12 dawczyń zgłosiło łącznie 13 ciąż, które zakończyły się urodzeniem 14 dzieci (w tym jedna ciąża bliźniacza). Podczas ciąży niektóre kobiety doświadczyły typowych dla ciąży zdarzeń niepożądanych, takich jak cukrzyca ciążowa, niewydolność szyjki macicy, nadciśnienie ciążowe i zespół HELLP, jednak bez wyraźnego związku z wcześniejszym leczeniem filgrastimem. Nie odnotowano poronień, powikłań okołoporodowych ani zaburzeń płodowo-noworodkowych u noworodków. W dwóch przypadkach zgłoszono cesarskie cięcie. Protokół badania nie zezwalał na obserwację dzieci urodzonych przez dawczynie komórek macierzystych, dlatego nie można dostarczyć dalszych informacji na temat dzieci.

Jak wcześniej zgłoszono, podczas okresu mobilizacji (od pierwszego dnia podania filgrastimu do 30 dni po nim) ponad 95% dawców doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego (AE), przy czym ból kości był najczęstszym z nich. W całym okresie obserwacji po mobilizacji odnotowano łącznie 564 zdarzenia niepożądane u wszystkich uczestników. Średni czas od zakończenia okresu mobilizacji do wystąpienia pierwszego AE wynosił 3,86 [3,45-4,27] lat u kobiet i 4,02 [3,68-4,35] lat u mężczyzn (różnica nieistotna statystycznie). U 56 dawców (98 przypadków) AE zostały uznane za poważne (SAE). Co istotne, żadne z tych SAE występujących po okresie mobilizacji nie zostało uznane za potencjalnie, prawdopodobnie lub definitywnie związane z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) według oceny lekarza prowadzącego. Najczęstszymi AE były zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, infekcje i zarażenia.

Analiza wykazała, że młodsi dawcy (dolna i środkowa grupa wiekowa) doświadczali większości AE podczas lub bezpośrednio po okresie mobilizacji, a prawdopodobieństwo wystąpienia AE zmniejszało się wraz z upływem czasu. Natomiast prawdopodobieństwo wystąpienia AE w najstarszej grupie wiekowej pozostawało podobne w czasie i było ogólnie wyższe niż w młodszych grupach wiekowych. Ryzyko wystąpienia AE było istotnie niższe w najmłodszej tercji w porównaniu z najstarszą tercją (współczynnik częstości dolna vs. górna tercja: 0,64, CI: 0,43-0,95; p = 0,026). Ponadto kobiety dawczynie, choć w podobnym wieku i o podobnym stanie zdrowia fizycznego i psychicznego w momencie mobilizacji i aferezy, częściej zgłaszały AE niż mężczyźni dawcy (0,40 vs. 0,21 AE/rok, współczynnik częstości: 1,87 (CI: 1,32-2,64), p < 0,001).

Co ciekawe, gdy przeanalizowano, czy ta istotna różnica jest spójna we wszystkich grupach wiekowych (niższa, średnia i starsza), okazało się, że tylko w najmłodszej grupie wiekowej prawdopodobieństwo wystąpienia AE było znacząco wyższe u kobiet w porównaniu z mężczyznami (0,41 vs. 0,12 AE/rok, współczynnik częstości: 3,43, CI: 2,02-5,83; p < 0,001). W średniej (0,42 vs. 0,23 AE/rok, współczynnik częstości: 1,82, CI: 0,94-3,51; p = 0,07) i starszej tercji wiekowej (0,38 vs. 0,29 AE/rok, współczynnik częstości: 1,30, CI: 0,73-2,29; p = 0,37) prawdopodobieństwo wystąpienia AE było nadal wyższe u kobiet, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna.

Czy wyniki SF-12 i pandemia wpływają na dobrostan dawców?

Wyniki kwestionariusza SF-12 wykazały, że zdrowi dawcy komórek macierzystych mają wyższe fizyczne i psychologiczne wyniki SF-12 niż przeciętna populacja w momencie kwalifikacji dawcy, a ta przewaga utrzymuje się w czasie. Poza przejściowym spadkiem postrzeganego zdrowia fizycznego (najprawdopodobniej z powodu idiosynkratycznych działań niepożądanych filgrastimu podczas mobilizacji) oba wyniki zmniejszały się bardzo nieznacznie w okresie 10 lat, zgodnie z oczekiwanymi zmianami związanymi z wiekiem. Jednak porównując wyniki SF-12 zdrowych dawców komórek macierzystych na koniec badania (po 10 latach) z wynikami SF-12 ogólnej populacji niemieckiej, wykazano, że grupa zdrowych dawców komórek macierzystych nadal zgłasza znacząco wyższe fizyczne wyniki SF-12 w porównaniu z ogólną populacją niemiecką (53,0 ± 6,9 vs. 43,1 ± 6,9 w kohorcie analizowanej przez Kuehne i wsp., p < 0,0001; 53,0 ± 6,9 vs. 49,6 ± 8,7 w kohorcie analizowanej przez Gandek i wsp., p < 0,0001). Efekt ten był niezależny od płci dawców: u kobiet średni fizyczny wynik SF-12 wynosił 51,1 ± 8,7 vs. 42,4 ± 10,6 (p < 0,0001), a u mężczyzn średni fizyczny wynik SF-12 po 10 latach wynosił 53,7 ± 6,4 vs. 43,9 ± 10,0 (p < 0,0001). W zakresie samopoczucia psychicznego, wynik SF-12 był podobny dla zdrowych dawców komórek macierzystych i ogólnej populacji niemieckiej na koniec badania, jak w kohortach referencyjnych.

Co ciekawe, okres obserwacji zbiegł się z pandemią COVID, co dało unikalną możliwość oceny potencjalnych efektów pandemii i związanych z nią ograniczeń socjologicznych na samopoczucie fizyczne i psychologiczne. Wyniki fizyczne i psychiczne pozostały stabilne w latach pandemii COVID (2020-2022), co sugeruje, że pandemia nie miała zauważalnego wpływu na dobrostan dawców.

Czy mobilizacja HSPC wiąże się z ryzykiem nowotworów i nowych AE?

Badanie to nie wykazało związku między zwiększonym ryzykiem nowotworów a stosowaniem filgrastimu do mobilizacji HSPC, choć ze względu na wielkość kohorty mniejsze efekty mogłyby pozostać niewykryte. We wczesnych dniach stosowania filgrastimu podejrzewano możliwy związek między filgrastimem a nowotworami hematologicznymi. Od tego czasu kilka raportów zajmowało się tym tematem. Halter i wsp. oraz Stefanski i wsp. wykazali, że występowanie nowotworów hematologicznych po leczeniu filgrastimem nie jest wyższe niż w przeciętnej populacji. Dane dotyczące nowotworów w obecnym badaniu zostały opublikowane wcześniej i do 10-letniego okresu obserwacji nie zgłoszono żadnych nowych nowotworów.

Nie wystąpiły żadne nowe lub nieoczekiwane AE/SAE w trakcie badania, a wszystkie AE były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa filgrastimu. Wcześniejsze badania zidentyfikowały specyficzne, poważne, ale rzadkie AE związane z G-CSF, takie jak zaostrzenie choroby autoimmunologicznej, krwawienie płucne i pęknięcie śledziony. Żadne z nich nie zostało wykryte w tym badaniu, co prawdopodobnie wynika z selekcji dawców i proaktywnej polityki wykluczenia, ale także z ograniczonej wielkości analizowanej kohorty.

Podsumowując, to prospektywne, 10-letnie badanie obserwacyjne dawców komórek macierzystych mobilizowanych biosymilarem filgrastimu nie identyfikuje nowych ani częstszych AE związanych z leczeniem mobilizacyjnym. Potwierdza to ogólne bezpieczeństwo mobilizacji komórek macierzystych za pomocą G-CSF u zdrowych ochotników.

Podsumowanie

Niemieckie badanie SMART przeprowadzone na 244 zdrowych dawcach komórek macierzystych potwierdza długoterminowe bezpieczeństwo stosowania biosymilaru filgrastimu. W trakcie 10-letniej obserwacji nie stwierdzono zwiększonego ryzyka nowotworów ani nowych, nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z lekiem. U 12 dawczyń, które zaszły w ciążę, urodziło się 14 zdrowych dzieci, bez istotnych powikłań związanych z wcześniejszym stosowaniem filgrastimu. Zaobserwowano, że młodsi dawcy doświadczali działań niepożądanych głównie podczas mobilizacji, podczas gdy w starszej grupie wiekowej ryzyko to utrzymywało się na stałym poziomie. Kobiety częściej zgłaszały działania niepożądane niż mężczyźni, szczególnie w najmłodszej grupie wiekowej. Wyniki kwestionariusza SF-12 wykazały, że dawcy utrzymywali lepsze wyniki zdrowia fizycznego w porównaniu do populacji ogólnej, a pandemia COVID-19 nie wpłynęła znacząco na ich dobrostan.