Ból kości w terapii G-CSF – filgrastim vs pegfilgrastim w raku piersi

Jakie wyzwania stawia ból kości u pacjentów z rakiem piersi?

Naukowcy z kanadyjskich ośrodków onkologicznych przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne porównujące efekty dwóch powszechnie stosowanych czynników stymulujących kolonie granulocytów (G-CSF) – 5-dniowego schematu filgrastimu i jednorazowej dawki pegfilgrastimu – u pacjentów z wczesnym rakiem piersi poddawanych chemioterapii. Badacze skupili się przede wszystkim na ocenie bólu kości zgłaszanego przez pacjentów – częstego i problematycznego działania niepożądanego tych leków.

Ból kości indukowany przez G-CSF może być na tyle dotkliwy, że prowadzi do wizyt na oddziale ratunkowym, stosowania opioidów, a nawet przedwczesnego przerwania chemioterapii. Wcześniejsze badania kliniczne wskazywały, że pojedyncza iniekcja pegfilgrastimu jest nie gorsza od codziennego filgrastimu w redukcji częstości występowania gorączki neutropenicznej, jej czasu trwania i związanych z nią hospitalizacji. Jednak te badania opierały się głównie na ocenach klinicystów, które często zaniżają doświadczenia zgłaszane przez pacjentów.

“Wcześniejsze badania rejestracyjne stosowały filgrastim przez średnio 11 dni, podczas gdy późniejsze badania sugerują, że krótszy 5-dniowy schemat filgrastimu jest powszechnie stosowany w praktyce klinicznej i uważany za akceptowalny” – podkreślają autorzy badania.

Choć pegfilgrastim oferuje wygodniejsze dawkowanie, niektóre dowody sugerują, że może powodować więcej bólu mięśniowo-szkieletowego niż filgrastim. Dodatkowo, krótszy 5-dniowy schemat filgrastimu, powszechnie stosowany w rzeczywistej praktyce, może zmniejszyć ból kości wywołany przez G-CSF ze względu na krótszy czas działania. Aby wypełnić te luki w wiedzy, badacze przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane badanie porównujące częstość i nasilenie bólu kości między pacjentami otrzymującymi 5-dniowy filgrastim lub pojedynczą dawkę pegfilgrastimu.

Jak przeprowadzono badanie? Analiza metodologii

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z randomizacją wzięło udział 219 pacjentów (głównie kobiet) z wczesnym rakiem piersi, którzy wymagali pierwotnej profilaktyki gorączki neutropenicznej podczas chemioterapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej. Uczestników przydzielono losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania albo 5-dniowego filgrastimu w dawce 300 μg (jeśli masa ciała <90 kg) lub 480 μg (jeśli ≥90 kg), albo pojedynczej iniekcji pegfilgrastimu 6 mg, podawanej 24-72 godziny po chemioterapii.

Głównym punktem końcowym był ból kości zgłaszany przez pacjentów, oceniany przy użyciu skali wizualnej analogowej (0 = brak bólu, 10 = najgorszy ból) od 1 do 5 dnia po podaniu G-CSF w pierwszym cyklu. Nasilenie bólu mierzono jako pole pod krzywą (AUC), z maksymalnym wynikiem 40, jeśli przez wszystkie 5 dni zgłaszano wynik 10.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ból kości podczas cykli 2-4, częstość występowania gorączki neutropenicznej (gorączka ≥38,3°C lub 2 odczyty ≥38,0°C przez ≥2 godziny z bezwzględną liczbą neutrofili poniżej 0,5×10⁹/L), hospitalizację związaną z leczeniem (zarówno z gorączką neutropeniczną, jak i bez), opóźnienia w podawaniu chemioterapii, zmniejszenie dawki, przedwczesne przerwanie chemioterapii oraz śmiertelność związaną z chemioterapią. Oceniano również jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQOL) przy użyciu kwestionariuszy EuroQol (EQ)-5D-5L i podskali interferencji funkcjonalnej EORTC QLQ-BM22.

Uczestnicy codziennie rejestrowali wyniki bólu kości w skali wizualnej analogowej (najcięższy ból kości odczuwany w ciągu ostatnich 24 godzin) przez okres do 8 dni, począwszy od 24 godzin po podaniu G-CSF w cyklach 1-4. Zmodyfikowane kwestionariusze EORTC-QLQ-BM22 (interferencja funkcjonalna) i EQ-5D-5L (ogólny stan zdrowia i użyteczność kosztowa) były wypełniane na początku badania i w 8. dniu po podaniu G-CSF w każdym cyklu.

Czy różnice w bólu i bezpieczeństwie mają znaczenie?

Wyniki badania nie wykazały statystycznie istotnej różnicy w AUC bólu kości podczas cyklu 1 między grupami – skorygowana średnia różnica wynosiła 0,70 (95% CI = -1,62 do 3,02; P = 0,556). Nie zaobserwowano również różnic w codziennych ocenach bólu kości w cyklach 2-4.

Cechy wyjściowe były dobrze zrównoważone między grupami, z podobnymi proporcjami pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach i taksanach oraz leków przeciwbólowych na początku badania. Średnie wyjściowe wyniki bólu (na 10), przed rozpoczęciem chemioterapii i G-CSF, wynosiły 1,05 (1,75) w grupie filgrastimu i 1,15 (1,81) w grupie pegfilgrastimu.

Czy filgrastim i pegfilgrastim różnią się pod względem wpływu na jakość życia związaną ze zdrowiem? Badacze nie znaleźli statystycznie istotnych różnic między grupami w ogólnym stanie zdrowia wg EQ-5D-5L ani w podskali interferencji funkcjonalnej EORTC-QLQ-BM-22.

Interesujące wyniki przyniosła analiza drugorzędowych punktów końcowych związanych z bezpieczeństwem. W całym okresie badania (do 8 cykli chemioterapii) częstość występowania gorączki neutropenicznej wynosiła 6,4% vs 0,9% (P = 0,065), a hospitalizacji 10,0% vs 3,7% (P = 0,106) odpowiednio w grupach 5-dniowego filgrastimu i pegfilgrastimu. Podobne tendencje obserwowano przy ograniczeniu analizy do cykli 1-4. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w opóźnieniu chemioterapii, zmniejszeniu dawki lub przedwczesnym przerwaniu leczenia. W grupie filgrastimu odnotowano jeden zgon, choć nie przypisano go chemioterapii.

Chociaż liczba interakcji z infolinią dla pacjentów i wizyt na oddziale ratunkowym była podobna, nieplanowane wizyty w klinice były statystycznie istotnie wyższe w grupie 5-dniowego filgrastimu w ciągu wszystkich cykli leczenia (13 vs 4; P = 0,041) i w cyklach 1-4 (10 vs 2; P = 0,039). Jednak dodatkowa analiza ograniczona do zdarzeń związanych z gorączką i leczeniem bólu wykazała, że tylko 2 pacjentów w każdej grupie miało nieplanowane wizyty z powodu bólu, a żadna nie dotyczyła gorączki.

Zaplanowane wcześniej analizy podgrup nie wykazały statystycznie istotnych różnic w bólu kości dla grup 5-dniowego filgrastimu i pegfilgrastimu w zależności od ośrodka (Ottawa: P = 0,593; Thunder Bay: P = 0,695) ani rodzaju chemioterapii (antracykliny: P = 0,973; taksany: P = 0,426). Zgodnie z oczekiwaniami, średnie wyniki bólu kości były wyższe w podgrupie chemioterapii taksanami.

Czy wyniki badania odmieniają praktykę kliniczną?

Jak interpretować te wyniki w kontekście praktyki klinicznej? “G-CSF jest podstawą opieki wspomagającej dla pacjentów poddawanych chemioterapii, szczególnie tych z wysokim ryzykiem (≥20%) gorączki neutropenicznej” – piszą autorzy badania.

Kilka czynników może tłumaczyć zaobserwowane różnice w częstości występowania gorączki neutropenicznej i hospitalizacji. Po pierwsze, krótszy 5-dniowy schemat filgrastimu mógł przyczynić się do wyższego ryzyka gorączki neutropenicznej w porównaniu ze schematami 7-10 dni lub dłuższymi, powszechnie stosowanymi w praktyce. Po drugie, w przeciwieństwie do wcześniejszych badań RCT, które stosowały dawkowanie oparte na masie ciała, w tym badaniu zastosowano strategię stałego dawkowania (300 μg/dzień lub 480 μg/dzień, jeśli ≥90 kg) zgodnie ze standardową praktyką regionalną, co mogło wpłynąć na wyniki. Po trzecie, w przeciwieństwie do wczesnych badań RCT, w których G-CSF podawano 24 godziny po chemioterapii, to pragmatyczne badanie pozwalało na podawanie w ciągu 24-72 godzin, co jest powszechną praktyką w rzeczywistym świecie, która może wpływać na czas trwania neutropenii i wyniki kliniczne.

Istotnym czynnikiem wpływającym na wybór preparatu mogą być koszty. Pegfilgrastim (1375 CAD za dawkę 6 mg) jest znacznie droższy niż krótsze schematy filgrastimu (138,54 CAD za dawkę 300 μg × 5 dni = 692,7 CAD; 221,66 CAD za dawkę 480 μg × 5 dni = 1108,3 CAD). Co warte odnotowania, wszyscy poza 4 pacjentami w badaniu otrzymywali 300 μg/dobę filgrastimu.

Jeśli koszty i dostępność nie byłyby czynnikami ograniczającymi, pegfilgrastim mógłby być preferowaną opcją ze względu na wygodę, potencjał poprawy przestrzegania zaleceń i porównywalną skuteczność. Preferencje pacjentów i analizy użyteczności kosztowej zostały przeprowadzone w ramach tego badania i zostaną przedstawione oddzielnie. Krótszy schemat filgrastimu pozostaje jednak opłacalną alternatywą, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów lub gdy ograniczenia finansowe wpływają na decyzje dotyczące leczenia i politykę zdrowotną.

Badanie ma pewne ograniczenia. Włączenie tylko 2 kanadyjskich ośrodków onkologicznych ogranicza możliwość uogólnienia wyników na szersze populacje o różnej infrastrukturze opieki zdrowotnej, pochodzeniu społeczno-ekonomicznym, tożsamości rasowej i etnicznej oraz czynnikach kulturowych. Dodatkowo, badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do oceny gorączki neutropenicznej i hospitalizacji jako pierwszorzędowych punktów końcowych. Zastosowanie stałej dawki G-CSF zamiast dawkowania opartego na masie ciała, jak w badaniach rejestracyjnych, mogło wpłynąć na ból kości i częstość występowania gorączki neutropenicznej, ale odzwierciedla rzeczywiste wzorce przepisywania leków. Elastyczność w czasie podawania G-CSF (do 72 godzin po chemioterapii) mogła wpłynąć na wyniki w porównaniu z bardziej standardowymi czasami podawania.

Czy wybór G-CSF wpływa na codzienną praktykę kliniczną?

Podsumowując, wyniki badania nie wskazują na statystycznie istotnie większy ból kości zgłaszany przez pacjentów przy stosowaniu pegfilgrastimu w porównaniu z krótszym (5-dniowym) schematem filgrastimu. Wybór między tymi preparatami powinien uwzględniać preferencje pacjenta, koszty oraz lokalną dostępność.

Wyniki badania wspierają dalsze stosowanie pegfilgrastimu w bogatych systemach opieki zdrowotnej, jednak potrzebne są dalsze badania w celu optymalizacji leczenia neutropenii. Na przykład, chociaż ciprofloksacyna jest związana z wyższymi wskaźnikami gorączki neutropenicznej niż G-CSF we wczesnym raku piersi, przyrostowy współczynnik efektywności kosztowej G-CSF w porównaniu z ciprofloksacyną oszacowano na 1,76 miliona CAD na uzyskany rok życia skorygowany o jakość, co jest znacznie wyższe niż powszechnie stosowana wartość gotowości do zapłaty wynosząca 50 000 CAD na uzyskany rok życia skorygowany o jakość.

Czy przy podobnych efektach klinicznych i profilu bólowym czynniki ekonomiczne powinny decydować o wyborze G-CSF? Jakie inne aspekty, poza bólem kości i skutecznością w zapobieganiu neutropenii, mogą wpływać na decyzje pacjentów odnośnie wyboru między 5-dniowym schematem a jednorazową iniekcją? To pytania, które każdy klinicysta powinien rozważyć w indywidualnym podejściu do pacjenta.

Podsumowanie

Kanadyjskie badanie kliniczne porównało efekty 5-dniowego schematu filgrastimu z jednorazową dawką pegfilgrastimu u 219 pacjentów z wczesnym rakiem piersi podczas chemioterapii. Głównym celem była ocena bólu kości zgłaszanego przez pacjentów. Badanie nie wykazało istotnych statystycznych różnic w nasileniu bólu między grupami, zarówno w pierwszym cyklu, jak i w kolejnych. Zaobserwowano jednak wyższą częstość występowania gorączki neutropenicznej (6,4% vs 0,9%) i hospitalizacji (10% vs 3,7%) w grupie filgrastimu, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Istotną kwestią są koszty – pegfilgrastim jest znacznie droższy (1375 CAD za dawkę) niż filgrastim (692,7-1108,3 CAD za 5-dniowy schemat). Wyniki sugerują, że wybór między preparatami powinien być zindywidualizowany i uwzględniać zarówno aspekty kliniczne, jak i ekonomiczne oraz preferencje pacjenta.